新聞網訊 近期，我校公共衛生學院于典科教授團隊基于系統毒理學研究思路，整合典型肝損傷物質的臨床病例、生化指標、動物組學、分子通路等多維數據，借助數學模型和計算機模型，成功構建了基于機制的肝損傷預測模型，并對模型進行了驗證和優化。相關研究成果以“An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate drug-induced liver injury”為題發表在肝病學頂級期刊Hepatology上（DOI:10.1097/HEP.0000000000000628）。于典科為本文通訊作者，公共衛生學院青年教師靳遠和碩士研究生首瑩清為本文共同第一作者。
作為化學性肝損傷中最具代表性的一種，藥物誘導的肝損傷（Drug-induced Liver Injury, DILI）雖然發生率不高，但一直是公眾健康面臨的巨大挑戰，也是制藥行業臨床和臨床前藥物開發失敗的主要原因之一。在臨床前毒理學研究領域，藥物安全數據長期以來一直依賴于藥物作用報告和動物測試模型，這些數據或難以提供機制信息，或缺少人類相關性。隨著機制毒理學日漸重要的作用，DILI的發生機制是一個亟待解決的研究空白。
該研究首先將典型肝損傷物質的組學信息進行整合，提煉11條共性通路，系統概括DILI發生時的各種細胞應答（包括毒性反應和適應性反應），構建了DILI預測模型。接下來，利用熵值法這一數學模型將差異基因賦權，表征某一通路內各基因差異表達對該通路整體擾動的貢獻；并利用可解釋的機器學習模型將通路賦權，表征多條通路擾動對損傷發生的貢獻，從而從整體上更準確地表征DILI結局。最后，將構建好的模型用于89個藥物樣品點（61個陽性+ 28個陰性）的預測。基于“對毒性機制越了解、對毒性預測越準確”的理念，模型可達到86%或更高的精確度。
該研究整合毒理學大數據，結合數學和計算機模型，將毒性通路量化，使其可以同步表征生化指標（如血清ALT的上升），實現了“不依賴動物終點效應”的藥物肝損傷預測，可以為臨床前藥物開發、機制毒理學、數據整合模型開發等多個領域提供科學依據。
原文鏈接：An entropy weight method to integrate big omics and mechanistically evaluate drug-induced liver injury - PubMed (nih.gov)
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